Episode Transcript
[00:00:20] Speaker A: Welcome to base by base the paper cast that brings genomics. To you wherever you are.
Thanks for listening and don't forget to follow and rate us in your podcast apparently.
Also stell dir mal vor, du trägst den exakten genetischen Code für eine absolut tödliche Krankheit in deiner DNA, was ja
[00:00:39] Speaker B: eigentlich ein schweres Schicksal bedeuten würde.
[00:00:41] Speaker A: Richtig. Jede molekulare Analyse und jeder Standardtest sagt unweigerlich voraus, dass du schwer krank sein müsstest. Aber dein Körper ignoriert diesen Code einfach.
[00:00:53] Speaker B: Du bist völlig gesund.
[00:00:55] Speaker A: Genau. Du hast keinerlei Symptome und lebst ein völlig normales Leben.
Wie ist so eine biologische Abweichung auf zellulärer Ebene überhaupt möglich?
[00:01:04] Speaker B: Das klingt nach Science Fiction, aber das gibt es wirklich.
[00:01:08] Speaker A: Und genau dieses Rätsel nehmen wir uns heute in unserer tiefgehenden Erkundung vor. Wir zeichnen eine wissenschaftliche Reise nach, die über ein Vierteljahrhundert umspannt.
[00:01:18] Speaker B: Eine Reise, die wirklich zeigt, wie aus einem verheerenden genetischen Defekt eine behandelbare Kondition wurde.
[00:01:26] Speaker A: Today we celebrate Professor Brunhilde Wörth at the Institute of Human Genetics, University Hospital Cologne in Germany and the many teams and trainees who built this body of work with her.
[00:01:38] Speaker B: Ja, das ist eine wirklich bemerkenswerte wissenschaftliche Karriere, die wir heute ehren.
[00:01:42] Speaker A: Absolut. Und es geht hier nicht nur um abstrakte Genetik. Es geht um Arbeit, die reale klinische Konsequenzen hat, die lebensrettende Therapien ermöglichte und
[00:01:53] Speaker B: die unser Verständnis des menschlichen Genoms im Kontext neuromuskulärer Erkrankungen wirklich revolutioniert hat.
[00:02:01] Speaker A: Wenn wir in die späten er Jahre zurückgehen, also konkret die Zeit zwischen 1999 und 2002 da müssen wir uns zunächst die Krankheit ansehen, um die es die spinale Muskelatrophie oder kurz SMA, damals die
[00:02:14] Speaker B: häufigste genetische Todesursache bei Säuglingen.
[00:02:17] Speaker A: Genau. Menschen haben hier eine besondere genetische Architektur. Es gibt das primäre SMN Gen und ein fast identisches Backup, das SMN Gen,
[00:02:29] Speaker B: wobei dieses Backup ein faszinierendes evolutionäres Artefakt ist. Das kommt so nur bei Menschen und einigen wenigen Primaten vor.
[00:02:37] Speaker A: Und SMN steht für Survival Motor Neuron.
[00:02:41] Speaker B: Richtig. Das Gen ist überlebenswichtig für die Motorneuronen, also jene Nervenzellen, die unsere Muskelkontraktionen steuern.
[00:02:48] Speaker A: Bei SMA Patienten ist dieses Gen aber mutiert oder komplett deletiert.
[00:02:53] Speaker B: Und das rettende SMN Gen produziert zwar dasselbe Protein, ist aber bei weitem nicht effizient genug.
[00:03:00] Speaker A: OK, lass uns das genauer betrachten. Das wurde Jahr 1999 in einer essentiellen Zusammenarbeit mit der Gruppe von Elliot Androphony entschlüsselt.
[00:03:09] Speaker B: Das berühmte Larson Paper Gen in einer fast schon trivial erscheinenden Abweichung einer einzelnen
[00:03:17] Speaker A: C zu T Transition innerhalb des genetischen
[00:03:19] Speaker B: Codes ein einziger ausgetauschter Buchstabe.
[00:03:22] Speaker A: Und dieser winzige Austausch führt dazu, dass beim zellulären Splicing-Prozess ein entscheidender Abschnitt einfach übersprungen Das Exon 7.
[00:03:31] Speaker B: Die Kopiermaschine überliest gewissermaßen ein essentielles Kapitel
[00:03:35] Speaker A: der Bauanleitung mit gravierenden Konsequenzen. Das Protein ist am Ende verkürzt und biochemisch hochgradig instabil.
[00:03:43] Speaker B: Es wird von der Zelle rasch abgebaut und es bleiben letztlich nur etwa 10 bis 15 Prozent des benötigten voll funktionsfähigen
[00:03:50] Speaker A: Proteins übrig, was für die Motorenneuronen einfach nicht ausreicht. Aber die Forschung blieb ja nicht bei der reinen Analyse stehen.
[00:03:57] Speaker B: Nein. Die weitaus drängende Frage war ja, wie man das in ein klinisch nutzbares Werkzeug für die Diagnostik überführen konnte, was uns
[00:04:04] Speaker A: direkt zu den Publikationen von Wirth im Jahr 1999 und dann Feldkötter und Mailman im Jahr 2002 fü Das Team entwickelte extrem zuverlässige quantitative PCR Tests.
[00:04:17] Speaker B: Man muss bedenken, wie anspruchsvoll das methodisch damals war. SMN und SMN sind zu über 99 Prozent identisch.
[00:04:25] Speaker A: Da einen Essay zu designen, der die exakte Anzahl der SMN Kopien verlässlich zählt, war eine beachtliche Leistung, und sie bewiesen,
[00:04:32] Speaker B: dass die Anzahl dieser SMN Kopien wie eine Kristallkugel wirkt.
[00:04:37] Speaker A: Eine extrem robuste Genotyp Phänotyp Korrelation.
[00:04:40] Speaker B: Genau Ein Patient mit nur ein oder zwei Kopien entwickelt die schwerste Form, Typ SMA. Bei drei oder vier Kopien sehen wir deutlich mildere Verläufe.
[00:04:50] Speaker A: Das hat die genetische Beratung für Familien radikal verändert. Man konnte plötzlich eine evidenzbasierte Einschätzung des zu erwartenden Verlaufs geben.
[00:04:59] Speaker B: Das war das Fundament für fast alle späteren therapeutischen Entwicklungen.
[00:05:03] Speaker A: Und hier wird es wirklich interessant.
[00:05:05] Speaker B: Ja, jetzt kommen die Ausnahmen.
[00:05:07] Speaker A: Während Labore weltweit diese Kopien zählten, tauchten plötzlich Familienmitglieder auf, die absolut kein SMN Gen hatten, aber völlig gesund waren.
[00:05:17] Speaker B: Geschwisterkinder mit exakt demselben genetischen Befund, beide kein funktionierendes SMN, beide identisch, viele SMN Kopien.
[00:05:26] Speaker A: Ein Kind schwer krank, das andere völlig gesund. Das ist, als würde der Hauptmotor eines Schiffes ausfallen, der Ersatzmotor stottert, aber man entdeckt plötzlich ein verstecktes Segel, das das Schiff trotzdem perfekt auf Kurs hält.
[00:05:41] Speaker B: Ein wunderbares Bild. Das ist das Konzept der schützenden genetischen Modifikatoren.
[00:05:45] Speaker A: Das Kölner Team hat 2008 in Science publiziert, dass bei diesen gesunden Trägern das Protein Plastin-3 oder PLSS-Massiv. Überproduziert wurde.
[00:05:57] Speaker B: Was hier faszinierend Diese Modifikatoren reparieren nicht das fehlende Protein selbst.
[00:06:02] Speaker A: Nein, sie reparieren die zelluläre Infrastruktur genau.
[00:06:06] Speaker B: Sie greifen viel weiter stromabwärts in die Maschinerie ein.
[00:06:10] Speaker A: Und 2017 im American Journal of Human Genetics fanden sie einen zweiten NCALD Neurokalzin Delta. Der Mechanismus war hier invertiert. Nicht eine Überproduktion, sondern eine signifikante Herunterregulierung entfaltete diese schützende Wirkung.
[00:06:28] Speaker B: Zwei völlig unterschiedliche Proteine, aber das exakt selbe Vollständiger Schutz, weil beide mit dem
[00:06:33] Speaker A: Aktenzytoskelett interagieren und die Endozytose modulieren den
[00:06:37] Speaker B: essentiellen Recyclingprozess für Neurotransmitter und Membranvesikel an den Synapsen der Motorneuronen. Ein absoluter Paradigmenwechsel. Es zeigte, dass man diese zellulären Transportwege medikamentös ansteuern kann.
[00:06:50] Speaker A: Also was bedeutet das alles?
[00:06:51] Speaker B: Wenn wir auf das umfassende Review von 2020 schauen, sehen wir, dass dieses Vierteljahrhundert Grundlagenforschung direkt zu echt echten, lebensrettenden Therapien führte.
[00:07:02] Speaker A: Vinusinasen, ein Antisens Oligonukleotid, das dem SMN Gen beibringt, das fehlende Kapitel Exon wieder mitzulesen.
[00:07:10] Speaker B: Das Medikament blockiert die Proteine, die das Überspringen verursachen würden. Der Körper produziert plötzlich wieder ausreichend funktionierendes SMN Protein.
[00:07:19] Speaker A: Ein enormer Erfolg.
Aber monotherapeutische Ansätze schlagen nicht bei jedem Patienten gleich gut an, besonders wenn die
[00:07:27] Speaker B: Krankheit schon fortgeschritten ist.
[00:07:29] Speaker A: Und da dachte das Team Das Paper von Torres Benito aus dem Jahr 2019. Was passiert, wenn man diese neue Therapie mit dem Wissen über die genetischen Beschützer kombiniert?
[00:07:39] Speaker B: Wenn wir das mit dem Gesamtbild verknüpfen, haben sie im Tiermodell eine Kombinationstherapie etabliert.
[00:07:45] Speaker A: Sie gaben eine niedrige Dosis des Splicing-Modifikators Nusinersen und hemmten. Gleichzeitig NCALD.
[00:07:53] Speaker B: Sie bauten den natürlichen Schutzmechanismus künstlich nach und verabreichten ihn mit der Standardtherapie.
[00:07:59] Speaker A: Die Synergieeffekte waren frappierend, die Symptome wurden viel stärker gelindert als mit jeder Einzeltherapie.
[00:08:05] Speaker B: Das ist zweifellos die Zukunft der Behandlung. Multiple ansetzen, um noch effektiver zu sein,
[00:08:10] Speaker A: was parallel nach immer präziserer Diagnostik verlangt. Und da sind wir im Jahr 2026 beim Neugeborenen Screening angekommen. Das aktuellste Paper von Wirth und Kollegen
[00:08:21] Speaker B: Screening rettet Leben, weil die Therapie beginnen muss, bevor die Neuronen irreversibel absterben.
[00:08:28] Speaker A: Aber es gab falschen Alarm bei Routinescreenings in Deutschland und Australien.
[00:08:31] Speaker B: Zwei Neugeborene, bei denen der Standardtest null Kopien des SMN Gens anzeigte.
[00:08:38] Speaker A: Das wirft eine wichtige Frage Wie gehen wir mit unklaren Testergebnissen um?
[00:08:43] Speaker B: Besonders wenn die anschließenden Gentherapien über dreieinhalb Millionen Dollar kosten und nicht ohne Risiken sind.
[00:08:51] Speaker A: Bei der tiefergehenden Sequenzierung fand man eine winzige Verschiebung im Laserraster nahe dem Ende des Gens, eine 4 Basenpaar Deletion.
[00:09:00] Speaker B: Vorhersagealgorithmen stufen so etwas fast immer als hochgradig pathogen ein, aber das Team hat akribische, funktionelle Studien durchgeführt und der Aha Moment war gigantisch. Diese spezielle Mutation löste gar keine Krankheit aus.
[00:09:14] Speaker A: Sie zerstörte das Splicing nicht, sondern erschuf ein völlig neues, stabiles SMN Protein.
[00:09:20] Speaker B: Die Motorneuronen dieser Kinder waren perfekt geschützt.
[00:09:23] Speaker A: Der reale Impact ist unglaublich.
Zwei völlig gesunde Babys wurden davor bewahrt, extrem teure und unnötige Therapien zu erhalten.
[00:09:31] Speaker B: Ein Meisterstück der funktionalen Genomik.
[00:09:34] Speaker A: Wenn wir das nun zusammenfassen, kristallisiert sich eine echte wissenschaftliche Handschrift, ein tiefes Verständnis
[00:09:42] Speaker B: von RNA Splicing, die genaue Vorhersagekraft von Genotyp Phänotyp Korrelationen und drittens die bahnbrechende
[00:09:52] Speaker A: Macht von schützenden genetischen Modifikatoren.
[00:09:55] Speaker B: Unser Genom ist eben kein stares Konstrukt, sondern ein dynamisches Netzwerk, das eigene Verteidigungsstrategien
[00:10:02] Speaker A: besitzt, und solche Durchbrüche entstehen nicht isoliert. Great and many thanks an all die
[00:10:08] Speaker B: Beteiligten, die unzähligen Trainees, die globalen Kollaborationen
[00:10:12] Speaker A: und Laborteams und Vor allem die Familien, deren Bereitschaft, an den Studien teilzunehmen, diese lebensrettenden Therapien erst möglich gemacht hat.
[00:10:20] Speaker B: Ohne sie gäbe es das alles nicht.
[00:10:22] Speaker A: Absolut. Und das bringt uns zu einem abschließenden provokanten Gedanken für dich. Wir haben Jahrzehnte damit verbracht, Gene zu reparieren, von denen wir wissen, dass sie defekt sind.
[00:10:32] Speaker B: Aber die Arbeit von Professor Wirth an gesunden Trägern zeigt etwas Unglaubliches.
[00:10:37] Speaker A: Unser eigenes Genom verbirgt wahrscheinlich bereits die Heilmittel für unzählige andere unheilbare Krankheiten. Wir müssen sie nur in den Menschen finden, die insgeheim immun dagegen sind und unbemerkt unter uns leben.
Was könnte dein Körper insgeheim heilen? Ein faszinierender Gedanke. Danke fürs Zuhören und bis zum nächsten Mal.
[00:11:06] Speaker C: In stillen Räumen, wo das Licht nie
[00:11:10] Speaker B: bricht,
[00:11:14] Speaker C: hast du das Signal gesucht im Rauschen Schicht um Schicht, wo möglich nur ein Wort im Kopf kurz bleibt, bis klare Evidenz die Richtung neu beschreibt. Du bliebst nicht stehen, wenn ein Ergebnis laut erscheint. Du prüftest Funktion, bis der letzte Zweifel weicht. Mit ruhiger Hand und Fragen messerscharf und klar hilfst du die Wissenschaft verlässlich Jahr für Jahr.
Komm, wir singen für die Arbeit nicht Stand fällt Und bleib für den strengen Beweis der Wahrheit stets treu. Bleib für Leben, die geschützt sind durch ein Denken so klug, Großen und vielen Dank.
Wir ziehen den Hut, ein kleiner Schnitt und doch verschiebt sich das Gewicht.
Ein feiner Faden trägt Bedeutung leise, aber
[00:12:32] Speaker B: nicht
[00:12:36] Speaker C: am Labortisch, Wenn Daten langsam vor man und Spuren auf dem Blut das Wesentliche benennen. Nicht jedes Ende ist das Ende dieser Spur. Nicht jede Regel hält er Natur auf Dauer. Nur so lernen wir neu durch jeden Schritt von dir.
Präzision und Geduld und Mut im Jetzt und Hier.
Und wir singen für die Arbeit, die standhält. Und bleibt für den strengen Beweis der Wahrheit stets treu. Bleib für Teams und Lernende, die du getragen hast mit Ruh, Großen und vielen Da.
Wir verneigen uns vor dir.
Wir singen auf den.
Und wir singen für die Arbeit die Standwelt. Und bleibt für den strengen Beweis der Wahrheit stets treu. Bleibt.
